细菌耐药性已成为全球性健康危机，开发新型抗菌材料迫在眉睫。天然抗菌肽凭借独特的膜破坏机制可有效规避细菌耐药性，但存在合成成本高、酶稳定性差、生物利用度低等应用瓶颈。自组装纳米抗菌肽（nano-AMPs）可通过纳米结构提升代谢稳定性，并依靠高表面电位增强与细菌膜的静电结合，有效弥补传统抗菌肽的不足。然而，自组装纳米抗菌肽的高表面电位在提升抗菌活性的同时，也会导致其对哺乳动物细胞的亲和力增加，引发显著的细胞毒性和溶血反应。现有策略（如电荷屏蔽）虽能提升生物相容性，却往往大幅牺牲抗菌效力。因此，亟需发展全新设计思路同步实现高抗菌活性与高生物安全性，解决“活性-生物相容性固有悖论”。

针对这一关键难题，李文教授团队提出了一种“进攻-防御”一体化创新策略：一方面抑制纳米抗菌肽与哺乳动物细胞的非特异性结合（防御），另一方面强化其对细菌细胞膜的高效插入与破坏能力（进攻），实现抗菌活性与细胞毒性的有效解耦。该方案依托细菌与哺乳动物细胞膜天然的电荷差异，通过序列精准优化，引入丝氨酸（Ser）残基替代天冬酰胺（Asn）/谷氨酰胺（Gln）残基，同时合理调配疏水氨基酸组成，调控纳米组装体形成中等表面电位（约+20 mV）与松散分子堆积结构。适中电位可实现对带负电细菌膜的偏好结合，大幅降低与哺乳动物细胞的相互作用；而松散的堆积结构能够充分暴露疏水残基，显著提升抗菌肽对细菌膜的插入与破坏能力。

经优化得到的寡肽Ac-RFSFSVSFR-NH₂（P7），对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的最低抑菌浓度（MIC）分别低至6 μM和5 μM，治疗指数（TI = HC₁₀/MIC）>30，选择性指数（SI = IC₂₀/MIC）>50，兼具优异抗菌活性、极低溶血副作用与良好细胞安全性。在小鼠皮肤伤口感染模型中，P7显著减少细菌负荷、促进伤口愈合、减轻炎症反应（降低IL-6和TNF-α），并展现出良好的组织相容性与生物安全性。该工作通过精准调控表面电位与疏水残基暴露程度，成功解耦了抗菌活性与生物相容性之间的矛盾，为纳米抗菌肽的合理设计提供了新的思路。

该研究成果以“Self-Assembling Nano-Antimicrobial Oligopeptides With Dual Offense–Defense Functions for Synchronously Achieving High Activity and Biosafety”为题发表在Angewandte Chemie International Edition上（Angewandte Chemie International Edition, 2026; 0:e5517893）。袋鼠影视 博士研究生赵鹤为第一作者，袋鼠影视 李文教授、中国石油大学（华东）徐海教授、韩国高丽大学Yongju Kim教授为共同通讯作者。

“攻防一体化”策略实现高抗菌活性和高生物安全性

论文链接：//doi.org/10.1002/anie.5517893